既生瑜，何生亮？Vemurafenib注定悲剧吗？( P& N, }+ f8 n7 R5 ~( L5 j& F
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新药研发是个漫长的过程，对于首创药物历时15年都不算长。项目的选择在新药研发过程中起到至关重要的作用，一个项目一旦开始停下就不容易了，随着时间和资源投入的增加越到后来项目越难以终止。所以选择正确的项目是新药研发最重要的工作之一。0 P# ]# ^) Z, W& V3 ?3 C
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3 c/ L( | H" k R! U我们以前多次讲过在多数疾病领域me-too药物已经渐渐失去竞争力，即在首创药物已经上市，甚至首创药物在二期临床实验验证项目假说后才开始一个项目在今天的市场已经难以有立足之地。但是在有些领域即使是首创药物也可能被后来的更有效药物所超越，难以收回研发投入。
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现在抗癌药是最为拥挤的疾病领域，已经占了制药工业整个研发投入的35%。所以有些癌症同时有多个靶点几乎同时开始，而一个靶点可能比其它靶点对疾病治疗有明显优势。黑色素瘤就是这样一个例子。
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就在几年前晚期黑色素瘤只能用化疗治疗，应答率只有10%左右，病人预后很差。2011年BRAF V600E抑制剂Vemurafenib的上市成为一个重要突破。约有一半的晚期黑色素瘤有BRAF V600E变异，在这个人群中Vemurafenib的应答率达到50%,比化疗延长3个月生存期。这个产品当时被认为是黑色素瘤治疗的重要进展，也是个体化治疗的一个成功典范。除了几个大药厂在晚期临床的BRAF抑制剂略微落后外，也有很多实力稍逊的公司开始了me-too跟踪药物，包括BeiGene-283。- g2 U0 q( h7 [; d& W3 P5 q
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# O( l! W7 A4 C" L( `这样一个重要新产品本应该有很快的市场增长，然而天有不测风云，PD-1抑制剂的横空出世彻底颠覆了这个产品的市场前景。默克和施贵宝在PD-1抑制剂的投入可以说是史无前例，短短几年启动、完成多个肿瘤的关键临床实验。和Vemurafenib一样PD-1抑制剂也有50%左右的应答率。但不同的是PD-1抑制剂不受变异基因的限制。更为重要的是，Vemurafenib在半年左右开始出现耐药而PD-1抑制剂应答则要持久的多。已有数据表明两年的生存率达到80%左右。如果不出意外，Nivolumb和Pembrolizumab都可能今年在主要市场上市。届时Vemurafenib的销售将停止增长，甚至会萎缩。虽然Vemurafenib已经达到2亿美元左右的销售，但遗憾的是这可能是这个产品的峰值销售。$ t1 _% q0 b/ A& t- ?3 e5 [
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) Y, D- {' F% |/ T* B9 e% cVemurafenib无论从哪个角度讲都是一个突破性药物，但PD-1抑制剂实在优越很多。除了生不逢时Vemurafenib没有什么缺陷，令人感叹既生瑜，何生亮？Vemurafenib的故事也警示我们在拥挤的领域如抗癌药不仅me-too药物生存困难，即使比老药有明显改进的首创药物也可能出现上市死的情况。制药工业的竞争会更加残酷。
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